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近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、骆卉妍教授、邱妙珍教授团队开展的一项探索瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）联合BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗晚期结直肠癌的研究全文发表于《自然》（Nature）子刊、国际知名医学期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=40.8）。该研究探索了SHR-1701联合标准一线治疗方案是否可以为微卫星稳定型的晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。结果表明¹，62例受试者总体客观缓解率（ORR）为59.7%（95% CI, 47.3-71.0），中位无进展生存期（PFS）为10.3个月（95% CI, 8.3-13.7），有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。

研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》

01研究背景

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是结直肠癌高发地区。早期结直肠癌缺乏特异临床表现，相当一部分患者在初诊时已处于局部晚期或出现远处转移，丧失手术机会。晚期结直肠癌主要治疗包括化疗联合靶向治疗。近年来免疫治疗在微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌中已取得突破性进展，多种免疫治疗药物已获FDA批准用于该类患者的一线及后线治疗²。但微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌仅占晚期结直肠癌患者的5%，大部分结直肠癌患者为微卫星稳定型（MSS）³，目前尚未有针对这部分人群的免疫治疗药物获批。

瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是918博天堂医药自主研发的一种靶向PD-L1和TGF-β的新型双功能融合蛋白，其用于胃及胃食管结合部腺癌一线治疗的上市许可申请已获国家药监局受理。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路⁴。抗血管生成药物能够改善血管基质重编程，促进血管正常化和免疫活化，SHR-1701与抗血管生成抑制剂联合，可逆转免疫耐受，增敏免疫治疗疗效⁵，基于这一理念，徐瑞华教授团队开展了这项临床试验，探索SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗一线治疗晚期结直肠癌的安全性和有效性。

02研究方法

该研究为单臂、多中心的II期阶段研究，从2021年6月22日至2022年4月12日，本研究共纳入62例晚期一线结直肠癌受试者接受了SHR-1701联合BP102和XELOX治疗，所有受试者均为pMMR（错配修复功能正常）或MSS，奥沙利铂最多接受8个周期给药，SHR-1701联合治疗最长用药时间为2年。主要研究终点为ORR（研究者评估）和安全性。

03研究结果

结果表明，62例受试者总体ORR为59.7%（95% CI, 47.3-71.0），包括1例完全缓解（CR）和36例部分缓解（PR），总体疾病控制率（DCR）为83.9% (95% CI, 72.8-91.0)。与基线相比，共有53名受试者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。中位PFS为10.3个月（95% CI,8.3-13.7），OS数据尚未成熟。安全性方面，与既往报道的免疫治疗联合一线化疗和贝伐珠单抗治疗的研究相近，整体安全性耐受且可控。

图1：SHR-1701联合BP102和XELOX一线治疗晚期结直肠癌的肿瘤缓解BOR（最佳总体反应）

通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现高肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原、SBS15富集与更好的治疗应答相关，RAS基因野生型受试者的ORR和PFS更高，基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好。PD-L1表达阳性的受试者获得了与PD-L1表达阴性受试者相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标，而基线LDH水平升高与较差的预后相关。

图2：基因组改变与治疗疗效的相关性

04研究总结

SHR-1701联合BP102和XELOX化疗在一线治疗晚期结直肠癌受试者中显示了初步的疗效，总体安全性良好可控，有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择，也为pMMR/MSS结直肠癌的免疫治疗提供了更多的循证依据，为有效人群的筛选提供了更多的参考方向。

作为创新型国际化制药企业，918博天堂医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病持续开展科研攻关，已上市的17款1类创新药中抗肿瘤创新药达9款。公司另有90多个自主创新产品正在临床开发，300余项临床试验在国内外开展。

除直肠癌外，SHR-1701目前还在肺癌、胃癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究，未来将有望揭晓更多循证证据，期待SHR-1701为更多肿瘤患者带来治疗新希望。

未来，918博天堂医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。

参考文献：

1.Qiu M, Bai Y, Wang J, et al. Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther. 2024; 9: 349. http://doi.org/10.1038/s41392-024-02063-0

2.Overman M J, Lonardi S, Wong K Y M, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(8): 773-779.

3.Fan A, Wang B, Wang X, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021; 17(14): 3837-3849.

4.Liu D, Zhou J, Wang Y, et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 2022; 20(1): 408.

5.Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 325-340.